Techniki wytwarzania folii rozpuszczalnych doustnie

Wytwarzanie folii rozpuszczalnych doustnie odbywa się różnymi metodami, takimi jak odlewanie rozpuszczalnikowe, wytłaczanie na gorąco, odlewanie półstałe, wytłaczanie z dyspersją substancji stałej i walcowanie.Autorzy omawiają te metody i różne parametry, w których oceniane są filmy rozpuszczające.

02 stycznia 2011

Przez redaktorów technologii farmaceutycznej

Technologia farmaceutyczna

Tom 35, wydanie 1

Cienkie błony doustne lub błony rozpuszczalne doustnie (ODF) zapewniają szybkie uwalnianie aktywnego składnika farmaceutycznego (API) po umieszczeniu na języku.ODF stanowią alternatywę dla tabletek rozpadających się w ustach.Te postacie dawkowania umieszcza się na języku pacjenta lub dowolnej tkance błony śluzowej jamy ustnej.Po zwilżeniu przez ślinę, film szybko się nawilża i przywiera do miejsca aplikacji.Szybko rozpada się i rozpuszcza, uwalniając lek do wchłaniania śluzówkowego lub, z modyfikacjami, umożliwia wchłanianie doustne z przewodu pokarmowego o właściwościach szybko rozpuszczających się.Folie te były początkowo wprowadzane na rynek jako produkty odświeżające usta, zawierające takie składniki jak mentol i tymol.Folie te są dostępne jako produkty odświeżające oddech w firmach Johnson & Johnson (New Brunswick, NJ) i Wrigley (Chicago) w Stanach Zjednoczonych i Europie oraz Boots (Nottingham) w Wielkiej Brytanii.Zengen (Woodland Hills, Kalifornia) produkuje w USA pasek chloraseptyczny, który dostarcza benzokainę, miejscowy środek znieczulający do leczenia bólu gardła.

Te ODF zawierają polimery błonotwórcze, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), pullulan, karboksymetyloceluloza (CMC), pektyna, skrobia, polioctan winylu (PVA) i alginian sodu.Dodatkowe składniki, które są włączone, obejmują plastyfikatory, środki słodzące i smakowe, środki barwiące, środki stymulujące wydzielanie śliny i środki zagęszczające.Odpowiednie zastosowania dla szybko rozpuszczających się filmów to transdermalne dostarczanie z nikotyną oraz jako leki przeciwwrzodowe i przeciwhistaminowe.Leki przeciwpsychotyczne i nasenne również są potencjalnymi kandydatami na produkty na receptę (1–4).Zalety ODF obejmują lepszą przenośność, łatwość podawania, dokładne dawkowanie, opłacalność i lepszą zgodność pacjenta.

Produkcja ODF

W produkcji ODF można zastosować jeden lub kombinację następujących procesów: odlewanie rozpuszczalnikowe, odlewanie półstałe, wytłaczanie na gorąco (HME), wytłaczanie z dyspersją stałą i walcowanie (1, 4).Najczęściej stosowanymi metodami wytwarzania folii są odlewanie rozpuszczalnikowe i HME.

Metoda odlewania z rozpuszczalnika.ODF jest korzystnie formułowany przy użyciu metody odlewania z rozpuszczalnika, w której składniki rozpuszczalne w wodzie są rozpuszczane z wytworzeniem klarownego, lepkiego roztworu.API i inne środki rozpuszcza się w mniejszych ilościach w roztworze i łączy z lekiem w masie.Tę mieszaninę dodaje się do wodnego, lepkiego roztworu.Uwięzione powietrze jest usuwane przez próżnię.Odpowietrzenie jest niezbędne do uzyskania jednolitej właściwości i grubości filmu.Powstały roztwór jest odlewany jako błona, pozostawiany do wyschnięcia i krojony na kawałki do pożądanej wielkości.Właściwości API odgrywają kluczową rolę w wyborze odpowiedniego rozpuszczalnika.Należy wziąć pod uwagę właściwości fizykochemiczne API.Właściwości te obejmują zgodność API z innymi zaróbkami błonotwórczymi, zgodność z rozpuszczalnikami, polimorficzny charakter wybranego API i wrażliwość na temperaturę.Produkcja i pakowanie ODF wymaga podjęcia specjalnych środków ostrożności w celu kontrolowania wpływu wilgoci.Rysunek 1 wskazuje krytyczne czynniki zaangażowane w produkcję ODF metodą odlewania z rozpuszczalnika.Obecność wilgoci znacząco wpływa na stabilność folii i jej właściwości mechaniczne.Kolejnym czynnikiem wymagającym ścisłej kontroli jest temperatura.Warunki kontrolowanej temperatury są wymagane do utrzymania lepkości roztworu i wrażliwości na temperaturę API (4).

Do wylewania roztworu na obojętne podłoże wymagane są określone rodzaje sprzętu, takie jak wałki.Luz pomiędzy wałkiem a podłożem określa wymaganą grubość folii.Ostatni etap, suszenie folii, usuwa rozpuszczalnik i pomaga w uzyskaniu gotowego produktu.Zwykle jako obojętne podłoże do odlewania folii stosuje się płyty szklane, plastikowe lub teflonowe.Przenosząc technologię wytwarzania ze skali laboratoryjnej na skalę produkcyjną, można napotkać kilka problemów.Problemy te mogą obejmować odlewanie folii, uzyskanie jednolitej grubości folii i właściwe suszenie próbki.W końcowym etapie suszenia konieczny jest dobór odpowiedniego rodzaju suszarki.

Po wyschnięciu folii następuje cięcie, odklejanie i pakowanie.Możliwość przycinania odpowiednich rozmiarów i kształtów folii.Powszechnie dostępne rozmiary folii to 3 x 2 cm2 i 2 x 2 cm2.Równie ważnym parametrem dla ODF jest dobór pojemnika opakowaniowego.Pojemnik opakowaniowy powinien zapewniać wystarczającą wytrzymałość mechaniczną, aby chronić folię podczas transportu oraz przed czynnikami zewnętrznymi, takimi jak temperatura i wilgotność.W zależności od właściwości folii można wybrać pojemniki jednoelementowe i dozowniki wieloelementowe.Opakowane folie są sprawdzane przed zapakowaniem do wtórnego pojemnika opakowaniowego (4).

Wytłaczanie na gorąco .HME jest powszechnie stosowany do wytwarzania granulek, tabletek o przedłużonym uwalnianiu oraz systemów przezskórnego i przezśluzówkowego podawania leków (5).Proces HME zyskał ostatnio popularność w przemyśle farmaceutycznym.W oparciu o wiedzę z przemysłu tworzyw sztucznych, formulatorzy mogą wytłaczać kombinacje leków, polimerów i plastyfikatorów w różne formy końcowe, aby uzyskać pożądane profile uwalniania leku (5).Przetwarzanie folii tą techniką polega na ukształtowaniu polimeru w folię poprzez proces ogrzewania, a nie tradycyjną metodę odlewania z rozpuszczalnika (4).

Zalety HME do tworzenia filmu obejmują:

·Nie ma potrzeby używania rozpuszczalnika ani wody

· Mniej etapów przetwarzania

·Właściwości ściśliwości API mogą nie mieć znaczenia

·Dobry mechanizm dyspersji słabo rozpuszczalnych leków

· Bardziej jednolita dyspersja drobnych cząstek dzięki intensywnemu mieszaniu i mieszaniu

·Mniej energii w porównaniu z metodami o wysokim ścinaniu

·Minimalne marnotrawstwo produktu

·Możliwość skalowania

·Dobra kontrola parametrów pracy.

W procesie HME API i inne substancje pomocnicze miesza się w stanie suchym, rozpoczyna się proces ogrzewania i stopioną masę wytłacza się z wytłaczarki do gorącego stopu.Zaletą tego procesu jest całkowita eliminacja rozpuszczalnika.Folie pozostawia się do ostygnięcia i przycina do żądanego rozmiaru.Wysoka temperatura zastosowana w procesie sprawia, że ​​nadaje się do leków termostabilnych.W tym procesie nie można stosować leków wrażliwych na temperaturę.

W tabeli I porównano odlewanie rozpuszczalnikowe i HME do produkcji ODF.Odlewanie rozpuszczalnikowe to proces wodny odpowiedni dla leków termolabilnych i termostabilnych w porównaniu do HME, który jest bezwodny i wymaga leków termostabilnych.Repka i in.badali wpływ maleinianu chlorfeniraminy (CPM) na miejscowe błony HPC za pomocą HME (5).Doniesiono, że CPM działa jako skuteczny plastyfikator, zwiększając w ten sposób procentowe wydłużenie i zmniejszając wytrzymałość na rozciąganie w sposób zależny od stężenia.CPM działa również jako środek pomocniczy przy wytłaczaniu folii termotopliwych, umożliwiając obróbkę folii w niższych temperaturach (6).

Dokonano oceny HME i właściwości bioadhezyjnych in vivo folii HPC zawierających siedem dodatków polimerowych na naskórku ludzi (7).Folie HPC zawierające dodatki zi bez plastyfikatorów zostały przygotowane przez HME.Włączenie karbomeru (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) i polikarbofila do folii HPC znacząco zwiększyło bioadhezję.Przeprowadzono wiele badań z użyciem HME do wytwarzania stałych dyspersji.Doniesiono, że wytłaczanie ze stopu składników mieszających się skutkowało utworzeniem amorficznego roztworu stałego, podczas gdy wytłaczanie składnika niemieszalnego prowadziło do amorficznego leku zdyspergowanego w krystalicznej zaróbce (8).Proces okazał się przydatny do wytwarzania stałych dyspersji w jednym etapie.Wytłaczarka składa się z dwóch odrębnych części.Pierwsza część składa się z systemu przenośników, który transportuje materiał i zapewnia pewien stopień mieszania dystrybucyjnego.Druga część, system barwników, nadaje materiałom wymagany kształt.Mieszanka leku z nośnikiem jest napełniana do leja samowyładowczego i transportowana, mieszana i stapiana przez wytłaczarkę.Matryca kształtuje stop w żądanej postaci, takiej jak granulki, peletki, folie lub proszek, który można dalej przetwarzać w konwencjonalne tabletki lub kapsułki.W przypadku substancji podatnych na utlenianie i hydrolizę należy całkowicie wyeliminować tlen i wilgoć (9).

Odlew półstały .W metodzie odlewania półstałego przygotowuje się roztwór rozpuszczalnego w wodzie polimeru błonotwórczego.Otrzymany roztwór dodaje się do roztworu nierozpuszczalnego w kwasie polimeru (np. ftalanu octanu celulozy i octanomaślanu celulozy), który uprzednio przygotowano w wodorotlenku amonu lub sodu.Dodaje się odpowiednią ilość plastyfikatora, aby uzyskać żelową masę.Przygotowaną masę żelową odlewa się w folie lub wstążki za pomocą kontrolowanego źródła ciepła.Grubość folii jest kontrolowana w zakresie 0,015–0,05 cala (9).

Wytłaczanie z dyspersją stałą .Termin dyspersja stała odnosi się do dyspersji jednego lub większej liczby API w obojętnym nośniku w stanie stałym w obecności amorficznych polimerów hydrofilowych przy użyciu metod takich jak HME.W procesie wytłaczania z dyspersją stałą, niemieszające się składniki są wytłaczane z lekiem i przygotowywane są stałe dyspersje.Dyspersje stałe są formowane w folie za pomocą matryc.Lek rozpuszcza się w odpowiednim ciekłym rozpuszczalniku.Ten roztwór jest włączany do stopu polioli, takich jak glikol polietylenowy, uzyskiwanych w temperaturze poniżej 70 °C, bez usuwania ciekłego rozpuszczalnika.Wybrany rozpuszczalnik lub rozpuszczony lek może nie mieszać się ze stopionym glikolem polietylenowym.Na polimorficzną postać leku wytrąconą w stałej dyspersji może mieć wpływ zastosowany ciekły rozpuszczalnik (9, 10).

Metoda walcowania .W metodzie walcowania roztwór lub zawiesinę zawierającą lek walcuje się na nośniku.Rozpuszczalnikiem jest głównie woda i mieszanina wody i alkoholu.Folia jest suszona na rolkach i cięta do żądanych rozmiarów i kształtów.Folię wytwarza się przez przygotowanie premiksu i dodanie API, a następnie formuje się folię (11).Przedmieszkę lub przedmieszkę zawierającą polimer błonotwórczy, polarny rozpuszczalnik i inne zaróbki, z wyjątkiem API, dodaje się do zbiornika zasilającego przedmieszkę.Z góry określona ilość przedmieszki jest kontrolowana i podawana przez pompę dozującą i zawór sterujący do mieszalników.Wymaganą ilość leku dodaje się do pożądanego miksera przez otwór.Po zmieszaniu API z przedmieszką w celu uzyskania jednolitej matrycy, matryca jest podawana na szalkę za pomocą pomp dozujących.Grubość folii kontroluje się za pomocą wałka dozującego.Folia jest ostatecznie formowana na podłożu i przenoszona za pomocą rolki nośnej.Mokra folia jest suszona przy użyciu kontrolowanego suszenia od dołu, najlepiej bez zewnętrznych prądów powietrza lub ciepła na powierzchni folii.

Ocena ODF

ODF ocenia się na podstawie różnych parametrów, takich jak grubość, właściwości mechaniczne folii, wytrzymałość na fałdowanie, zawartość testu/lek, a także badania rozpadu in vitro, rozpuszczania in vitro, morfologii powierzchni i smaku (12, 13 ).

Grubość.Grubość taśmy można mierzyć mikrometrem w różnych miejscach.Pomiar ten jest niezbędny do ustalenia jednorodności grubości folii, ponieważ grubość ta jest bezpośrednio związana z dokładnością dawki w pasku.

Właściwości mechaniczne folii.Właściwości mechaniczne to wytrzymałość na rozciąganie, wydłużenie procentowe i moduł sprężystości.

Wytrzymałość na rozciąganie.Wytrzymałość na rozciąganie to maksymalne naprężenie przyłożone do punktu, w którym próbka taśmy pęka.Oblicza się ją na podstawie przyłożonego obciążenia przy zerwaniu podzielonego przez pole przekroju poprzecznego taśmy, jak podano w poniższym równaniu:

Wydłużenie procentowe.Po przyłożeniu naprężenia próbka folii rozciąga się, a naprężenie to określane jest jako naprężenie.Odkształcenie to zasadniczo deformacja filmu podzielona przez pierwotny wymiar próbki.Wraz ze wzrostem zawartości plastyfikatora obserwuje się wydłużenie filmu.

Odporność na rozdarcie.Wytrzymałość folii z tworzywa sztucznego na rozdarcie jest złożoną funkcją jej najwyższej odporności na rozerwanie.Stosowana jest bardzo niska prędkość ładowania 51 mm/min.Jest przeznaczony do pomiaru siły inicjującej rozdarcie.Maksymalne naprężenie lub siła (zwykle występująca w pobliżu początku rozerwania) wymagana do rozerwania próbki jest rejestrowana jako odporność na rozdarcie w niutonach.

Moduł Younga lub moduł sprężystości.Moduł Younga lub moduł sprężystości jest miarą sztywności folii.Jest on reprezentowany jako stosunek przyłożonego naprężenia do odkształcenia w obszarze odkształcenia sprężystego:

Taśmy twarde i kruche wykazują wysoką wytrzymałość na rozciąganie i moduł Younga przy mniejszym wydłużeniu procentowym.

Wytrzymałość składania.Wytrzymałość na zginanie określa się przez wielokrotne składanie folii w tym samym miejscu, aż do zerwania folii.Liczba razy, gdy folia jest składana bez zrywania, jest obliczana jako wartość wytrzymałości na zginanie.

Zawartość testu/lek.Zawartość testu/leku określa się dowolną standardową metodą testową opisaną dla konkretnego API w dowolnej standardowej farmakopei.

Dezintegracja in vitro.Czas rozpadu wskazuje na charakterystykę rozpadu i charakterystykę rozpuszczania folii.W tym badaniu folię, zgodnie z wymiarami wymaganymi do dostarczania dawki, umieszczono na drucianej siatce ze stali nierdzewnej zawierającej 10 ml wody destylowanej.Czas potrzebny do zerwania folii odnotowywano jako czas rozpadu in vitro.

Rozpuszczanie in vitro.Badania rozpuszczania in vitro można przeprowadzić stosując modyfikacje standardowego aparatu koszykowego lub łopatkowego opisanego w dowolnej farmakopei, ponieważ konwencjonalny aparat łopatkowy może prowadzić do unoszenia się błony.Medium rozpuszczające zostanie wybrane zgodnie z warunkami opadania i najwyższą dawką API.

Morfologia powierzchni .Badanie morfologii powierzchni ODF przeprowadza się metodą środowiskowej mikroskopii skaningowo-elektronowej.Jednolitość filmu oraz brak porów i prążków wskazują na dobrą jakość ODF.

Ocena smaku.Badanie oceny smaku można przeprowadzić przy użyciu panelu ochotników.ODF powinien posiadać pożądaną słodycz i smak akceptowalny przez pacjenta.Wykorzystywane są do tego metody in vitro wykorzystujące sensory smaku, specjalnie zaprojektowana aparatura oraz uwalnianie leków zmodyfikowanymi metodami farmakopealnymi.Doniesiono również, że eksperymenty z wykorzystaniem pomiarów w języku elektronicznym rozróżniały poziomy słodkości w formulacji maskującej smak.

Wymagania kliniczne i regulacyjne

Aby wskazać biorównoważność produktu z istniejącym lekiem doustnym, wymagane jest skrócone podanie nowego leku.Uwzględniono badania rozpuszczania in vitro i równoważność terapeutyczną.Można ocenić porównawczą biorównoważność między tabletką rozpadającą się w ustach a ODF.Jeśli ODF wykazuje inny docelowy profil farmakokinetyczny w porównaniu z istniejącym produktem sprzedawanym na rynku, ODF jest uważany za nową postać dawkowania.W przypadku nowej postaci dawkowania wymagane jest nowe badanie kliniczne.Nowe badanie kliniczne oferuje zaletę trzyletniej wyłączności marketingowej na produkt.Przedkliniczne badania toksyczności nie są wymagane, jeśli cząsteczka jest taka sama jak zatwierdzonego produktu.W takich próbach należy wykazać cechy bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności.Testy podrażnienia błony śluzowej jamy ustnej przeprowadza się zarówno na modelach zwierzęcych, jak i na ludziach.Torebka pod policzek chomika jest najodpowiedniejszym modelem do przewidywania kryteriów podrażnienia przed badaniem na ludziach (12).

Wniosek

ODF są możliwą alternatywną postacią dawkowania dla tabletek rozpadających się w ustach.Folie te zapewniają przyjemne odczucie w ustach i szybki rozpad w ustach.Odlewanie rozpuszczalnikowe, wytłaczanie na gorąco, odlewanie półstałe, wytłaczanie z dyspersją stałą i walcowanie to ważne metody wytwarzania tych folii.

Renuka Mishra* jest adiunktem, a Avani Amin jest profesorem na Wydziale Farmaceutyki i Technologii Farmaceutycznej Instytutu Farmacji Nirma University, Ahmedabad, Gujarat, Indie, Sarkhej-Gandhinagar Highway, Ahmedabad, Gujarat, Indie, renukasharma81@ rediffmail.com

*Do kogo należy kierować całą korespondencję.

Bibliografia

1. S. Borsadia, D. O'Halloran i JL Osborne, Drug Del. Tech.3 (3), 63-66 (2003).

2. T. Ghosh i W.Pfister, „Intraoral Delivery Systems: An Overview, Current Status and Future Trends”, w: Drug Delivery to the Oral Cavity: Molecules to Market, T. Ghosh i W. Pfister, wyd.(Taylor i Francis, Floryda, CRC Press, 2005), s. 1-34.

3. PV Arnum, „Outsourcing produkcji stałych dawek”, Pharm.Technol.30 (6), 44-52 (2006).

4. R. Mishra i A. Amin, Pharm.Technol.Eur.19 (10), 35–39 (2007).

5. M. Repka i in., „Hot Melt Extrusion”, w Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick i J. Boylan, wyd.(Marcel Dekker Inc., Nowy Jork, t. 2, wydanie drugie, 2002), s. 1488–1504.

6. MA Repka i JW McGinity, Pharm.Odw.Technol.6 (3), 297-304 (2001).

7. M. Repka i JW McGinity, J. Wydanie kontrolowane 76 (3), 341–351 (2001).

8. J. Breitenbach, Eur.J. Pharm.Biofarma.54 (2), 107-117 (2002).

9. A. Arya i in., Int.J.Chem.Tech.Badania 2 (1), 578–583 (2010).

10. Gole i in., „Pharmaceutical and Other Dosage Forms”, patent USA 5648093, lipiec 1997.

11. RK Yang i in., „Cienki film z niesamoagregującymi się jednolitymi, jednorodnymi systemami niejednorodności i wytworzonymi z nich systemami dostarczania leków”, zgłoszenie patentowe USA 20080226695.

12. R. Mishra i A. Amin, Pharm.Technol.33 (2), 48-56 (2009).

13. RP Dixit, SP Puthli, J. Kontrolowane uwalnianie 139 (2), 94-107 (2009).