Znaczenie kontroli wilgotności w produkcji zgodnej z GMP

Zgodność z GMP w produkcji farmaceutycznej wymaga, aby każdy proces, osoba, środowisko lub sprzęt mający bezpośredni wpływ na jakość i bezpieczeństwo wytwarzanego produktu działały w określonych granicach.

Te określone limity powinny znajdować się pod bezpośrednią kontrolą zespołu produkcyjnego, z dostępnymi środkami zaradczymi w przypadku wystąpienia problemu.Ponadto każda inna część procesów produkcji lub przechowywania, która ma pośredni wpływ, musi być również oceniona pod kątem możliwego wpływu ryzyka.

Wilgotność może nie wydawać się oczywistą przyczyną problemów lub czymś, co może nawet skutkować niezgodnością produkcji, ale to może i się zdarza.To, że nie widać problemu, nie oznacza, że ​​nie ma problemu.Na wiele zjawisk ma wpływ poziom wilgotności względnej i mogą one powodować, że procesy produkcyjne będą mniej wydajne, mniej przewidywalne i bardziej podatne na wytwarzanie produktów niespełniających specyfikacji.

Niektóre typowe problemy, które mogą wynikać ze złej kontroli wilgotności, to:

Rysunek 1 przedstawia wpływ zmian wilgotności względnej na przechowywanie różnych materiałów.Przechowywanie w tym sensie nie ogranicza się tylko do magazynowania, ale ma również zastosowanie do wszelkich materiałów, przedmiotów lub urządzeń, które pozostają nieruchome w stałym miejscu przez dłuższy czas.Pomyśl o tym również w kontekście sprzętu i wyposażenia w zakładzie produkcji farmaceutycznej.

Rysunek 1: Wpływ wilgotności względnej % na materiały w lokalizacjach statycznych.

Należy zwrócić uwagę na zależność między wilgotnością względną (% RH) a temperaturą powietrza, ponieważ zmiany temperatury również wpływają na RH%.Na przykład odpowiednio duży spadek temperatury powietrza może spowodować kondensację pary wodnej.Alternatywnie, zimne powierzchnie mogą powodować kondensację, jeśli temperatura powierzchni spadnie poniżej punktu rosy otaczającego powietrza.

Wilgotność w obszarach produkcyjnych
W produkcji farmaceutycznej kluczowa jest jakość i spójność.Rozważ następujące typowe warunki występujące w obszarach związanych z produkcją stałych dawek:

Rysunek 2: Typowe warunki w produkcji stałych dawek.

Z rysunku 2, jeśli poziomy RH% są prawidłowo utrzymywane dla wyznaczonego procesu i otaczających obszarów, prawdopodobnie nie wystąpią żadne problemy związane z wilgotnością, ani w produkowanym materiale, ani w samym sprzęcie produkcyjnym.

Oczywiście rzeczywiste wymagane wartości RH% dla danego procesu zależą od wielu czynników, w tym:

• Stosowane materiały i ich izotermy sorpcji, higroskopijność i wrażliwość na wodę.
• Sama przestrzeń produkcyjna: kubatura, izolacja budynku, kontrola przepływu powietrza, liczba otworów, położenie geograficzne, klimat itp.
• SOP i zachowanie operatora: cykle czyszczenia, procedury przenoszenia materiałów itp.
• Określone przez GMP wartości, na które mogą mieć wpływ inne czynniki.

Często problemy mogą pojawić się, gdy dokonano pewnych zmian w warunkach produkcji, takich jak nowy skład produktu, zastosowanie różnych wypełniaczy lub dodanie personelu na hali produkcyjnej.Wprowadzenie kilku dodatkowych ton materiałów lub dodanie dodatkowego personelu w przestrzeni zmieni obciążenie systemu wentylacyjnego i spowoduje problemy z wilgotnością.

Dlatego we wszystkich obszarach produkcji należy zawsze dokładnie rozważyć poziomy wilgotności, nie tylko w celu dostosowania do produkowanego materiału, ale także w celu uwzględnienia wszelkich innych skutków wynikających z nieoczekiwanych poziomów RH%, które mogą wystąpić i potencjalnie zakłócić produkcję.

Tak więc pytania, które muszą sobie zadać producenci farmaceutyków, to:

• Czy poziomy wilgotności względnej w moim zakładzie przekraczają kiedykolwiek wartości określone przez GMP?
• Jeśli tak, na jak długo?Jaki jest czas powrotu do określonej wartości?
• Jaki jest wpływ tego odchylenia od określonej wartości i czy muszę na to zareagować?
• Czy czas powrotu do zdrowia jest stały czy zmienny?Na przykład przy skutecznej kontroli wilgotności powrót do zdrowia będzie szybszy w suche zimowe miesiące lub dłużej w mokrych i wilgotnych okresach.

Mając na uwadze wszystkie powyższe punkty, poświęć chwilę na rozważenie, czy występują problemy z produkcją lub jakością związane z wilgocią w obszarach produkcyjnych.Problemy mogą wynikać z wielu czynników:

• Przepływ API i zaróbek nie jest zgodny z oczekiwaniami;może być albo zbyt szybki, albo zbyt wolny, w zależności od tego, jak wilgoć wpływa na materiały.
• Kąt usypu w próbkach proszku lub granulatu (rysunek 3) nie jest zgodny z oczekiwaniami.Jeśli niewielka ilość dostępnej wody jest w stanie wypełnić szczeliny między cząsteczkami, elektrostatyczne przyciąganie wody do powierzchni zmieni kąt spoczynku, co jest kolejnym znakiem, że charakterystyka przepływu mogła się zmienić.
• Czy podczas ważenia partii surowców lub gotowego produktu występują różnice, które mogą być spowodowane wahaniami zawartości wody?Można to określić, odnosząc się do izoterm sorpcji ważonych materiałów.
• Czy istnieją oznaki zatkania, zbrylania lub innych przeszkód w silosach, pojemnikach, rurociągach i sprzęcie procesowym?Czy transport pneumatyczny trwa dłużej niż oczekiwano?Czy występuje dodatkowy hałas i wibracje, które można przypisać blokadom?Należy również pamiętać, że zwiększone ciśnienie powietrza w systemach transportu pneumatycznego wpłynie na punkt rosy powietrza w systemie, a kondensacja może wystąpić w temperaturach wyższych od oczekiwanych.
• Używając do pakowania pojemników przepuszczających wilgoć, takich jak plastikowe torby i półsztywne woreczki z polietylenu o małej gęstości (LDPE) do podawania dużych objętości pozajelitowych (LVP) oraz ampułki, butelki i fiolki z LDPE, należy zwrócić szczególną uwagę na stabilność zawartości w warunkach wysokiej wilgotności.
• Wilgoć może mieć niepożądany wpływ na stabilność chemiczną (np. niektóre antybiotyki mogą ulegać hydrolizie) i stabilność fizyczną (np. szybkość rozpuszczania może ulec zmianie).Leki z grupami funkcyjnymi, takimi jak estry, amidy, laktony lub laktamy, mogą być podatne na degradację hydrolityczną, która jest powszechnie spotykanym sposobem degradacji leków.Wiele polimerów, które są podatne na hydrolizę, na przykład poliestry PLA i PLG ulegają degradacji przez losową hydrolizę, która zachodzi jednorodnie w masie urządzenia polimerowego.
• Rozważ wpływ wilgoci na materiały sypkie i gotowy produkt.

Rysunek 3: Kąt usypu proszku lub granulatu to najbardziej stromy kąt opadania lub zanurzania w stosunku do płaszczyzny poziomej, do którego można ułożyć materiał bez osuwania się.Często pomiar jest wykonywany na etapie przedprodukcyjnym jako kontrola jakości, aby upewnić się, że materiał przepływa tak, jak powinien.

Nawet biorąc pod uwagę wszystkie te czynniki, mogą być potrzebne bardziej radykalne działania.Właściwe może być powrót do początku i pytanie: „Jak określono poziom wilgotności względnej w % dla procesów produkcji i przechowywania w fazie badawczo-rozwojowej?”

W niektórych przypadkach warunki środowiskowe do produkcji nowego produktu są przejmowane z podobnego, istniejącego już w produkcji produktu w oparciu o założenia, że:

• Te warunki działają i zostały udowodnione, i nie wydaje się, aby istniały żadne znaczące różnice między tymi dwoma produktami.
• Szczególnie w przypadkach, gdy istniejący obszar produkcyjny jest zmieniany na nowy produkt, dostępny system HVAC może zapewnić takie warunki.

Przechowywanie i magazynowanie
Ważne jest, aby wziąć pod uwagę narażenie produktu farmaceutycznego na wilgoć podczas całego procesu produkcyjnego.Podczas przechowywania i magazynowania odchylenia od pożądanych warunków temperatury i wilgotności muszą być minimalizowane, kontrolowane i dokumentowane.

Niestety wahania temperatury i wilgotności są prawie nieuniknione, ale automatyczne sterowanie systemami kontroli HVAC i wilgotności poprawi reakcję i odzyskiwanie, a także może dostarczyć dane historyczne i trendy w celu śledzenia tych odchyleń.

Chociaż niewielkie odchylenia prawdopodobnie nie mają znaczącego wpływu, ważne jest, aby wziąć pod uwagę wpływ odchyleń temperatury lub wilgotności na każdy przedmiot przechowywany w magazynie.Może to być trudne zadanie, ponieważ nie jest niczym niezwykłym, że magazyny zawierają setki, a nawet tysiące różnych pozycji magazynowych.

Warto również wziąć pod uwagę, że w przyszłości pojawią się nowe pozycje, które będą wymagały jakiejś formy oceny.Dlatego ocena wpływu może stać się ogromnym zadaniem.

Łatwiej jest zapewnić kontrolę temperatury i wilgotności w określonych granicach (np. 72°F/22°C przy 50% RH) wspierane przez automatycznie generowane dzienniki.Należy pamiętać, że różne strategie uzdatniania powietrza mogą być konieczne w zależności od lokalizacji i lokalnego środowiska każdego obiektu magazynowego.

Psychometria i kontrola wilgotności
Istnieją różne sposoby kontrolowania wilgotności, a dokładniej próba kontrolowania wilgotności.

Jednym ze sposobów jest wykorzystanie powietrza zewnętrznego do wentylacji.Dzięki tej metodzie powietrze wentylacyjne musi mieć niższą wilgotność niż powietrze w budynku, aby było efektywne, a zatem pozostaje na łasce zmieniających się warunków pogodowych i sezonowych.

Dlatego w większości powinniśmy zignorować stosowanie nieoczyszczonego powietrza zewnętrznego ze względu na jego zmienność.Zamiast tego przyjrzyjmy się skuteczniejszym sposobom uzdatniania powietrza wchodzącego do budynku lub znajdującego się już w budynku.Metody te obejmują:

• Ogrzewanie – ta aplikacja obniży wilgotność względną, ale wilgotność bezwzględna pozostanie niezmieniona.Nadal jest taka sama masa pary wodnej, a punkt rosy pozostaje niezmieniony.Może to być rozsądna strategia kontroli wilgotności do ogrzewania obszaru dla zapewnienia komfortu, ale pod względem energetycznym może być stosunkowo droga.
• Chłodzenie — bardziej powszechne jest stosowanie wężownic chłodzących w celu obniżenia temperatury powietrza poniżej punktu rosy.Ta metoda obniży RH% po ponownym podgrzaniu zimnego powietrza, a także zmniejszy wilgotność bezwzględną.Jednak wydajność znacznie spada, gdy temperatura powietrza spada poniżej 50°F (10°C).Ponadto nieunikniona kondensacja, która tworzy się na wężownicach chłodzących, może stać się problemem konserwacyjnym, jeśli są one podatne na korozję.Wreszcie, wilgotne warunki są dobrą pożywką dla bakterii i pleśni, które nie są pożądane w pobliżu produkcji farmaceutycznej.
• Osuszanie adsorpcyjne (DH) — ta metoda zmniejsza zarówno wilgotność względną, jak i bezwzględną, a także redukuje punkt rosy, nie będąc wrażliwą na temperaturę, w zakresie roboczym od 100°F do -40°F (40°C do -40°C) .System pozwala na mniejsze przepływy powietrza w porównaniu z innymi metodami uzdatniania powietrza, co skutkuje oszczędnością energii.Ta forma precyzyjnej kontroli wilgotności jest również bardzo elastyczna dla wielu źródeł energii (np. gaz, para, woda użytkowa itp.), dzięki czemu można wykorzystać dostępne media i ciepło odpadowe.Dodatkowo system działa na sucho, co zmniejsza możliwość rozwoju i konserwacji drobnoustrojów wynikających z wilgotnych warunków, a także może przełożyć się na dłuższą żywotność sprzętu.Co więcej, ta forma kontroli wilgotności może schnąć do punktu rosy -94°F (-70°C), co może być wymagane w przypadku wrażliwych API.

Wniosek
Po określeniu docelowego zakresu wilgotności względnej dla obiektu, te nastawy powinny być utrzymane w celu zapewnienia jakości i spójności produkcji.Wdrożenie skutecznej strategii kontroli wilgotności w produkcji i przechowywaniu produktów farmaceutycznych zapewni całoroczną zgodność z GMP i zwiększy bezpieczeństwo produktów.

o autorze
Martin Ginty jest kierownikiem ds. globalnego przemysłu farmaceutycznego w firmie Munters, dostawcy rozwiązań do uzdatniania powietrza do kontroli wilgotności i klimatu.Posiada ponad 20-letnie doświadczenie w realizacji projektów automatyki i HVAC na poziomie krajowym i międzynarodowym.